logo

logo

Cara Kerja Jam Biologis Secara Biologi Molekuler

Dalam skala biosfer, kehidupan di bumi disesuaikan dengan rotasi planet kita. Selama bertahun-tahun kita telah mengetahui bahwa semua mahluk hidup, termasuk manusia, memiliki jam biologis tersendiri yang berfungsi untuk membantu menyesuaikan diri dengan pola irama reguler dalam periode waktu tertentu. Ketika kita dihadapkan perubahan waktu yang mendadak seperti bepergian ke luar negeri maka kita akan merasakan "jet lag" akibat adanya indikasi melintasi zona waktu yang menyebabkan ketidakcocokan jam biologis kita dengan lingkungan baru.

Bagaimana jam biologis ini benar-benar bekerja? Jeffrey C. Hall, Michael Rosbash dan Michael W. Young yang baru saja mendapatkan penghargaan Nobel 20017 telah menjelaskan secara detail mekanisme jam biologis secara ilmiah dari tinjauan biologi molekuler. Penemuan mereka menjelaskan bagaimana tanaman, hewan dan manusia dapat menyesuaikan irama jam biologisnya sehingga dapat disinkronisasi dengan revolusi Bumi.


Irama Sirkadian Internal
Awal mula pengamatan mengenai jam biologis ketika seorang astronom Jean Jacques d'Ortous de Mairan pada abad ke-18 mempelejari tanaman Mimosa. Dia mengamati bahwa dedaunan terbuka ke arah matahari pada siang hari dan ditutup pada sore hari. Kemudian dia memindahkan tanaman tersebut ke ruang gelap secara konstan dan mendapati tanaman tersebut tetap membuka dan menutup sesuai dengan kondisi harian (Gambar 1).


Gambar 1.  Jam biologi pada tanaman Mimosa. Pada siang hari daun membuka dan menutup saat malam hari. Jean Jacques d'Ortous de Mairan meletakkan tanaman tersebut dalam keadaan gelap selama beberapa hari dan hasilnya daun tanaman tetap membuka pada siang hari dan menutup saat malam hari (Credit: Mattias Karlén).


Sekitar 200 tahun kemudian seorang ahli fisiologi tumbuhan dari Jerman, Erwing Bünning, melakukan penelitian dengan menghubungkan daun tanaman kacang ke kimograf dan mencatat pergerakan daun selama siklus normal siang / malam dan dalam kondisi cahaya konstan. Dia jua mengamati bahwa irama gerakan daun tetap bertahan. Dia mempertanyakan apakah perilaku sirkadian pada tumbuhan dan hewan diperintah oleh jam endogen, atau hanya merupakan reaksi terhadap rangsangan eksternal yang bersifat sirkadian yang kemudian diperdebatkan selama beberapa dekade.

Istilah sirkadian berasal dari bahasa latin yakni circa yang berarti "sekitar" dan dies yang berarti "hari". Pengunaan istilah irama sirkadian digunakan untuk konsep adaptasi reguler berdasarkan kondisi fisiologi jam biologis organisme. Peneliti lain juga menemukan bahwa tidak hanya tanaman, tapi hewan dan manusia juga memiliki jam biologis yang berperan untuk mempersiapkan fisiologisnya berdasarkan kondisi selama 24 jam.


Identifikasi Gen Jam Biologis
Penemuan spektakuler mengenai jam biologis adalah ditemukannya gen yang berpengaruh terhadap irama sirkadian internal. Penemuan mengenai gen yang berkaitan dengan irama sirkadian pertama kali diteliti adalah gen pada Drosophila melanogaster. Gen dan protein yang dihasilkan dalam mekanisme molekuler irama sirkadian Drosophila melanogaster antara lain:

  1. Gen period = menghasilkan protein PER yang berperan sebagai jam sirkadian.
  2. Gen timless = menghasilkan protein TIM  yang berfungsi sebagai regulasi irama sirkadian.
  3. Gen doubletime = menghasilkan protein DBT yang berfungsi sebagai regulasi irama sirkadian terutama mendegradasi akumulasi protein PER.
  4. Gen cryptochrome = menghasilkan protein CRY  yang peka terhadap cahaya yang berfungsi mendegradasi keberadaan protein TIM dalam keadaan siang hari.
  5. Gen clock = menghasilkan protein CLK  yang berfungsi sebagai faktor transkripsi dalam irama sirkadian.
  6. Gen cycle = menghasilkan protein CYC  yang berfungsi sebagai faktor transkripsi dalam irama sirkadian.


Mekanisme Molekuler Irama Sirkadian
Gen-gen yang berperan dalam irama sirkadian Drosophila melanogaster bekerja baik secara negative feedback maupun positive feedback. Untuk mempermudah pemahaman, berikut adalah mekanisme kerja irama sirkadian:

  1. SIANG: Kompleks protein CLK/CYC mengaktifkan gen period dan gen timeless dengan cara mengikat promoter.
  2. SORE: gen period dan gen timeless masing-masing melakukan transkripsi membentuk mRNA.
  3. MALAM: mRNA hasil transkripsi gen period dan gen timeless ditranslasi membentuk protein PER dan TIM di sitoplasma, yang kemudian bergabung membentuk kompleks PER/TIM. 
  4. MALAM: Pada saat ini, protein DBT juga mengatur keberadaan PER dengan cara didegradasi. Namun, ketika sudah membentuk kompleks PER/TIM, maka DBT tidak bisa mendegradasinya. Tujuan dari degradasi pada tahap ini adalah menunda adanya akumulasi mRNA dan PER.
  5. MALAM: Ketika dalam bentuk PER/TIM, kompleks protein tersebut akan masuk ke dalam inti sel dan kemudian berinteraksi dengan kompleks protein CLK/CYC sehingga menyebabkan gen gen period dan gen timeless tidak dapat diaktivasi. Dalam keadaan ini tidak terbentuk mRNA dari gen tersebut.
  6. PAGI: Ketika terdapat cahaya matahari, maka gen cryptochrome aktif dan menghasilkan protein CRY yang akan mendegradasi TIM sehingga kompleks PER/TIM tidak terbentuk. Pada saat ini, PER dalam keadaan mudah didegradasi oleh DBT. Alhasil, kompleks CLK/CYC akan kembali mengikat promoter gen period dan gen timeless.
Gambar 2.  (A). mRNA period dan Protein PER mengalami proses osilasi berulang. Akumulasi protein PER dalam beberapa jam terjadi setelah adanya akumulasi mRNA period. Protein PER menuju nukleus, yang berakibat aktivitas gen period mengalami penghambatan balik  (B). Selain itu terdapat protein lain yang berperan dalam osilasi gen period. Protein TIM berinteraksi dengan protein PER; Protein DBT yang berperan untuk degradasi protein PER. Protein CLK dan CYC berperan untuk aktivasi gen period (Credit: Mattias Karlén)


Irama Sirkadian pada Manusia
Penemuan mengenai mekanisme irama sirkadian pada Drosophila melanogaster telah membuka pengetahuan baru mengenai jam biologis pada hewan lain, tumbuhan, dan manusia. Cara kerja irama sirkadian pada manusia pada prinsipnya sama hanya berbeda jenis gen yang mengaturnya. Jam biologis pada manusia sangat berpengaruh terhadap berbagai aspek fisiologis seperti mengatur pola tidur, perilaku jam makan, pelepasan hormon, tekanan darah, dan suhu tubuh.

Secara molekuler, Gen clock pada manusia berpengaruhi terhadap metabolisme melalui pengontrolan glukoneogenesis, sensitivitas insulin, dan osilasi gula darah. Ketidaksesuaian antara jam biologis dengan pola hidup dapat dikaitkan dengan berbagai penyakit seperti kanker, degenarasi saraf, gangguan metabolisme, dan peradangan.

Penulis:
Mh. Badrut Tamam, M. Sc.
Founder Generasi Biologi

Referensi:
Carlos Ibáñez, PhD, Professor of Neuroscience, Karolinska Institutet Adjunct Member of the Nobel Committee Member of the Nobel Assembly

Subscribe to receive free email updates: